Während der Rhein in der römischen Literatur erstmals 43 n. Chr. erwähnt wird, dauerte es beim Neckar bis ins Jahr 310. Die zu Obergermanien gehörenden Kastelle in Worms (Borbetomagus) und Speyer (Noviomagus) waren die Stützpunkte, von denen aus die römischen Truppen nach Osten vordrangen, um die Verbindung zur Donau und nach Rätien zu sichern. Dabei gründeten sie Ladenburg (Lopodunum) und bauten den Limes. Die Reste dieses Welterbe-Denkmals sind im Osten der Metropolregion noch zu sehen. Mitte des 3. Jahrhunderts n. Chr. wurde der rechtsrheinische Bereich bereits wieder aufgegeben, 476 endete die Epoche des Imperium Romanum.